“用自己生命做抵押，研究和寻找癌症康复新理念、新策略和新方法，实践'中国式控癌'。”
——徐克成
第25谈：癌症康复——骁勇善战的 γδ T 细胞
来自中东的阿龙博士兴冲冲来到我的办公室，递给我一份MR 报告单，说：“ Pecset 的肿瘤稳定下来了，我太高兴了！”近年来，来自中东的阿龙博士正在与暨南大学转化生物医学研究院合作，研究一种新的细胞免疫治疗——同种异体γδT细胞输注对癌症的治疗作用。
IstvanPecset 先生，30岁，匈牙利人，律师。病史如下——
2014年11月患者因肝门区巨大肿瘤接受肝移植。切除肝病理检查显示肝门区低分化腺癌伴转移性淋巴结，组织学提示胆管细胞性肝癌；
2015年初肿瘤复发，2月24日 CT提示肝脏S-1段转移，超声显示肝门区淋巴结转移；
2015年4月13日手术切除转移淋巴结，术后病理提示为转移性腺癌；
2015年6月13日至2015年8月14日对肝门区转移淋巴结做区域放疗，总剂量45Gy；
2016年4月15日 PET/CT发现肝内新复发病灶；
2016年6月29日行肝脏组织活检术加125碘粒子植入术，按TPS计划在靶区植入碘125粒子10粒。活检显示肝胆管细胞癌；
2016年10月MR显示腹腔转移淋巴结；
2017年6月MR 显示腹腔转移淋巴结；
自2017年8月27日起，接受同种异体γδT细胞输注，3天为一疗程，输入细胞数100亿以上。15天后重复，已输注5个疗程；
2017年10月MR 显示腹腔转移淋巴结稳定，有变小趋势
Pecset 先生患胆管细胞性肝癌肝移植后复发，先后在匈牙利和欧洲其他国家多个医院治疗，接受了转移灶局部切除和放疗，但仍有新转移出现，趋于2016年6月来中国，接受了经皮穿刺碘粒子植入近距离治疗。但新的淋巴结转移再次出现。近半年来，他的淋巴结转移稳定，有变小趋势，DWI 显示活性甚低，未有新的转移灶出现（见下图）。
2016年10月MR显示腹腔转移淋巴结（箭头所指）
2017年6月MR显示腹腔转移淋巴结仍存在（箭头所指）
2017年10月MR显示腹腔转移淋巴结稳定，有变小趋势（箭头所指）
胆管细胞性肝癌一旦转移，极难控制，几无治疗。Pecset 的这一结果正是得益于新的细胞免疫治疗——同种异体γδT细胞过继疗法。
T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞，来源于骨髓的淋巴干细胞，在胸腺中分化、发育成熟后，通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中。T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，可与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞，也可释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。
根据T细胞抗原受体(TCR)类型的不同，T细胞分为αβT细胞和γδT细胞。人类外周血中大多数T细胞为αβT细胞， γδT细胞仅占外周血的2%'5%，在组织中含量甚少。
γδT细胞是指细胞的TCR由γ链和δ链构成的T细胞，是Brenner于1986年首先发现，在机体固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用，具有靶向和破坏癌细胞和感染细胞的固有能力。
γδT细胞抗肿瘤，具有以下两个特点——
1“骁勇”，直接“杀敌”。
γδT细胞对血液和上皮来源的肿瘤细胞具有主要组织相容性复合体(MHC)非限制性细胞毒性作用，就是说，它的抗癌作用无需依赖MHC的协助。无论有无MHC，γδT细胞对肿瘤细胞均有直接杀伤作用。有证据表明，γδT细胞能破坏癌细胞骨架结构和细胞膜结构，改变癌细胞的粘附特性和弹性。
更重要的是，临床上用这种细胞治疗时，无需采用患者自身细胞，同种异体细胞也可应用。这使得γδT细胞可以进行预先生产和储存，使之成为一种用于治疗癌症的即用型细胞治疗产品。
同种异体γδT细胞过继治疗
2“善战”，敌我分明。
γδT细胞能感应癌细胞特异性表达的应激信号（一种称为磷酸化抗原的小分子），从而针对性靶向癌细胞，将其消灭，而正常细胞由于不表达这种应激信号，因此γδT细胞不会伤及健康细胞（见下图）。除了直接杀死癌细胞外，γδT细胞还可以产生化学介质，提高局部或全身的免疫细胞功能，这对于维护整体健康有所裨益。
γδT细胞作为细胞免疫治疗的另一优点是十分安全，不会产生细胞因子风暴， 也不会引起移植物抗宿主病（GVHD）等危险副作用。
图下半部分显示癌细胞特异性表达的应激信号，即一种称为磷酸化抗原的小分子（phosphoantigens），γδT细胞能感知这种信号，将其消灭；图的上半部显示正常细胞由于不表达这种应激信号，因此γδT细胞对其无毒性作用。
γδT细胞作为免疫治疗的价值已经在研究中得到了证实。其应用的最大困难是难以在体外培养。暨南大学尹芝南教授团队在研究γδT细胞抗肿瘤分子机制基础上，改进γδT细胞的体外扩增条件，以提高其存活及对肿瘤细胞的杀伤能力。
目前已经研发了一个新配方，实验证明，此种改良培养技术能提高gd T细胞的存活力，显著提高效应γδ T细胞比例，促进γδ T细胞NKG2D表达水平，延缓γδ T细胞的衰老死亡，使线粒体含量增多，并降低ROS的产生水平，从而提高γδ T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
改良培养方案能显著提高效应性γδ T细胞比例（左为常规方法，右为改良方法）（图引自尹芝南教授）
改良方案能提高γδ T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力（红色为改良方法，绿色和黑色为常规方法）（图引自尹芝南教授）
γδT细胞疗法由于其具有安全、便宜、易获得和可储存等优点，因此吸引了全世界许多学术研究和专业开发公司的关注。暨南大学与我们的合作研究，已经取得令人鼓舞的结果，这是值得欣慰的。
2017年11月15日星期三完稿于深圳
专家介绍
徐克成教授：主任医师、博士生导师，广州复大肿瘤医院总院长，国际冷冻治疗学会前主席，国家“白求恩奖章”获得者，中国“时代楷模”，广东省生命之光癌症康复协会主席，第五届中国道德模范提名奖获得者。