“用自己生命做抵押，研究和寻找癌症康复新理念、新策略和新方法，实践'中国式控癌'。”
——徐克成
第14谈：癌症康复——一种“冲锋在先”的健康卫士自然杀伤细胞
不久前，在立陶宛和俄罗斯举行的有关肿瘤新技术治疗大会上，我做了冷冻或纳米刀联合自然杀伤细胞（NK）免疫治疗的报告，引起与会者浓厚兴趣，有认为这是“有创意的新模式”。
最近一年多来，我们先后在国外杂志上，发表了7篇冷冻或纳米刀（即不可逆性电穿孔）消融联合NK细胞免疫治疗的文章。其治疗程序如下（图1）：（1）第1天，制备高活性NK细胞。抽取外周血液80 毫升，分离单个核细胞，采用特殊药盒，分离、培养和扩充NK细胞。要求制备的细胞数达到80亿－100 亿。一般抽取患者自身血液，如患者血细胞数低，或全身情况较差，可抽取同种异体的血液；（2）第9天，对肿瘤做纳米刀消融；（3）3天后，即第13-15天，分次静脉输注制备的NK细胞；（4）随访，根据病情，做2、3 或多个周期NK 细胞治疗。周期之间相距3-4 周。
图1：纳米刀消融和NK细胞输注程序。 引自本院撰写的论文，发表在2017年7月《癌症研究和临床肿瘤学》（J Cancer Res Clin Oncol）。
NK是一种天生淋巴细胞，在机体抗肿瘤免疫中起关键作用。正常人生理状态下，从20岁开始，体内的NK细胞活力和功能随年龄的增长逐渐降低，60岁以后会急剧下降。与此形成鲜明对比的是，癌症发生率从60岁左右开始逐步升高，说明NK细胞活性与肿瘤的发病之间有明显的相关性。
人从接触危险因素到体内出现癌变需要5-20年的时间，在这个期间，NK细胞作为健康卫士，与体内的出现的“敌人”癌细胞“此消彼长”，不断“博弈”和对抗。在这种与肿瘤抗争的过程中，NK细胞的活性、杀伤力和数量会不断消耗。
NK细胞处于监视和消灭癌细胞的第一道防线。与其他抗肿瘤免疫细胞相比，NK细胞杀灭肿瘤的作用启动得最快，杀灭癌细胞的种类也最多。它只需“看到”癌细胞的一些分子变化，就立即投入战斗，而不像T细胞要经过免疫系统的肿瘤抗原加工提呈，才能知道谁是“敌人”。NK细胞不辞辛劳地通过血液日夜游弋全身，行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御和免疫杀伤功能，迅速杀死异常、癌变的细胞，因此被称为速发型固有免疫应答。
NK细胞作为人体免疫细胞大家族中的一个重要成员， 具有广谱的抗肿瘤作用。由于不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其它免疫细胞（如T、B细胞）功能低下时，NK细胞的作用尤为突出。
我们医院是国家临床重点专科单位，我们将NK细胞免疫治疗与冷冻或纳米刀消融联合科研研究，对胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、肾癌进行研究试验，发现与单用纳米刀相比，联合研究治疗能更快地降低肿瘤标志物，促进肿瘤缩小，延长患者生存期。
以胰腺癌为例，有III 期35例接受研究，其中16例仅仅接受纳米刀，19例接受纳米刀+NK细胞治疗。8例仅接受一个周期NK细胞输注研究，11 例接受3或3个周期以上；IV期32 例，内14例仅接受纳米刀，18例接受纳米刀加NK细胞，8例仅接受一个周期NK，10 例接受3 或3个周期以上研究。科研研究结果显示，加上NK细胞治疗，可明显提高肿瘤控制率，促进患者康复，延长患者生存期。下面图2和图3分别显示，加上NK细胞免疫治疗的患者，肿瘤标志物下降明显，CT上肿瘤更快地退缩。
图2：胰腺癌患者在接受纳米刀－NK联合治疗和单纯接受纳米刀后，血液肿瘤标志CA 19-9 的变化，表现为初期两者差别不大，但1个月以后，联合治疗组患者的CA19-9 明显低于单纯纳米刀治疗的患者（图中第4 组柱，黑柱代表联合治疗组） 。引自本院撰写的论文，发表在2017年7月《癌症研究和临床肿瘤学》（J Cancer Res Clin Oncol）。
图3：胰腺癌患者接受纳米刀－NK细胞治疗前、期间和之后的CT表现。a－c 男性，59岁， T4N1M1， IV期; d–f 51岁，男性，T4NxM0， III期; g–i 女性，70 岁， T4N1M0， III 期。引自本院撰写的论文，发表在2017年7月《癌症研究和临床肿瘤学》（J Cancer Res Clin Oncol）
NK细胞作为细胞免疫治疗，仅仅是近几年的事，主要因为此种细胞的培养十分困难。随着NK细胞生物学的深入研究以及培养技术的进步，目前我们已能在一周左右时间内，培养出多达100多亿个高活性NK细胞。
一般而言，NK细胞对靶细胞的杀伤机制有四种——
1 NK细胞释放穿孔素和细胞因子，直接杀伤肿瘤细胞；
2 激活细胞毒T细胞(CTL)，进一步杀伤肿瘤细胞；
3 NK细胞表面的特殊分子和T细胞的特殊分子互相识别，作为共刺激信号，激活T细胞，从而引起抗肿瘤特异性的免疫反应；
4 NK细胞表面的受体和靶细胞的配体结合，释放细胞因子，如肿瘤坏死因子，对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。
为了增强NK的抗肿瘤作用，可同时应用IFN-γ和IL-12等细胞因子；NK与放化疗联合应用，可增强疗效。反过来，适度放疗和化疗可以使肿瘤细胞上的NK细胞活化受体的配体表达升高，从而加强NK细胞的免疫杀伤功能。
2017年10月15日星期日
完稿于上海
专家介绍
徐克成教授：主任医师、博士生导师，广州复大肿瘤医院总院长，国际冷冻治疗学会前主席，国家“白求恩奖章”获得者，中国“时代楷模”，广东省生命之光癌症康复协会主席，第五届中国道德模范提名奖获得者。