徐克成
病史简介：女性，61岁。英籍华人。住院号：507347。腹胀，逐渐加剧2 个月。 2016年1月13日入院，体检：消瘦，不能行走。腹部明显膨隆。超声检查提示：腹腔大量积液，肝左叶探及大小约7.8mmx4.5mm低回声肿物。血液CA125248U/mL。于2016年1月25日行气管插管全麻下腹腔镜探查及活检。腹膜和肠系膜、肠管表面分布多个癌结节。腹水血性，常规检查显示为滲出液。癌结节病理学检查：转移性胆管细胞性癌。给予腹腔热化疗灌注（丝列霉素和顺铂）和光动力治疗，术后置管引流；对肝左叶占位性病变作经皮不可逆性电穿孔消融。术后CA125 降至114 U/mL。腹腔滲液逐步减少，近期基本消失。患者全身情况明显改善，已能下地行走。
该患者入院时，腹腔内大量腹水。根据腹腔镜、影像学检查和病理学检查，胆管细胞性肝癌腹腔转移的诊断可以确定。经过腹腔热化疗和光动力治疗，以及对肝病变作不可逆性电穿孔即纳米刀消融后，目前腹水基本消除，肿瘤标记降低，肝内肿瘤“稳定”。治疗应该说是成功的。
胆管细胞性肝癌的首选治疗是手术切除。该例患者已有腹腔转移，显然手术不可能进行。纳米刀消融是微创技术，对该患者是适合的。化疗可以应用，但效果有限。2013年有人报告一份II期化疗治疗进展性胆管腺癌的研究，他们采用吉西他滨、顺铂和多吉美。39例患者治疗后，中位无进展生存期6.5 月，总生存期14.4 月（Br J Cancer. 2013）。多吉美即苏拉菲尼，是治疗晚期肝细胞癌的靶向药，但对于胆管细胞性肝癌，未能显示能给患者生存受益。2012年有一份II期研究显示，接受多吉美治疗后，39%稳定，中位无进展生存期3 个月，总生存期9个月（Invest New Drugs. 2012）。 多吉美和特罗凯（erlotinib）联合治疗也未显示有更好效果（ Br J Cancer. 2014）。
该患者年龄较大，入院时腹水甚多，全身情况较差，没有给予全身化疗。近年来发现治疗糖尿病的药物二甲双胍，能减少发生胆管细胞性肝癌的危险性。进一步研究发现该药作用于胆管细胞性癌细胞内AMPK/mTORC1途径，增加癌细胞细胞对某些化疗药如多吉美、5-FU敏感性（Oncol Rep 2014）。该患者伴有糖尿病，可坚持应用二甲双胍。
腹腔热化疗已成为腹膜癌的主要治疗手段。 腹腔内化疗能产生化疗药腹腔内高浓度和血浆内低浓度。血浆－腹腔屏障可保持这种正梯度。腹腔内给药另一优点是药物最终被吸收入门静脉，进入肝内，可以抗肝内微转移。腹腔内化疗应在减瘤手术中或手术后立即给予。延迟给予不仅会使纤维素变成疤痕，可捕捉住腹腔内游离癌细胞，阻止化疗药接触这些癌细胞，同时引起化疗药在腹腔内分别不均匀。
加热能增强腹腔化疗作用。第一，加温的直接细胞毒作用。39–45 °C的温度能中止细胞增生和杀伤细胞。热可以改变细胞膜结构，导致细胞膜形态、细胞内钠、钙水平和膜电势改变。 虽然此温度不会损伤DNA本身，但会影响DNA多聚酶，因而会影响DNA修复，导致细胞周期停止和细胞死亡；第二，间接作用：增加化疗的细胞毒活性。高温尚能增加药物穿透性，促进药物被肿瘤细胞摄取，增加肿瘤细胞对化疗药的敏感性。
新近研究显示，局部加温可刺激免疫功能，通过免疫机制导致肿瘤细胞凋亡，其机制：（1）增加肿瘤细胞表面MICA和MHC I 型的表达，使瘤细胞更容易被自然杀伤细胞（NK）和CD8T细胞溶解；（2）肿瘤细胞被加热后，释放热休克蛋白，该蛋白是强力肿瘤抗原，能激活NK细胞和抗原提呈细胞，促进免疫功能；（3）加热肿瘤细胞释放外泌体，该物质内也有丰富肿瘤抗原，刺激免疫；（4）肿瘤内NK、T和树突状细胞（DC）能被热直接激活；（5）加热后肿瘤内血管通透性和粘附分子表达增加，促进免疫细胞从淋巴系统进入肿瘤内（Int J Hyperthermia 2014;）。
任何可用于系统治疗的化疗药均适用于腹腔化疗。国际经验首推丝列霉素，其次顺铂, 5-FU 和表阿霉素、紫杉醇。一般药物分子大小与腹腔－血浆浓度比率之间有相关性。例如，紫杉醇在腹腔内峰浓度超过血浆内1000 倍，且持续24 小时以上，主要因为该药分子较顺铂为大，后者仅超过12 倍。腹腔内高浓度药物使细胞内药物浓度相应增高，从而减少耐药。
文献报告的腹腔热化疗主要是治疗卵巢癌腹腔转移。生物学上，卵巢癌具有特殊性。 癌细胞易从主瘤上脱落，通过生理性腹腔循环进入腹腔， 选择性侵入腹膜表面的间质上皮，形成微转移，再通过弥漫形式聚集，形成1 毫米大小转移灶。由于缺乏血管新生，这些微转移或游离癌细胞不会被手术或系统化疗清除。III期试验显示腹腔化疗能明显改善卵巢癌患者生存期：腹腔顺铂治疗组患者总生存期49 月，高于仅接受静脉化疗者的41 月。 最近一份III期研究中，先给予减瘤（卵巢、输卵管或腹膜转移），使残存肿瘤小于1 厘米，然后随机接受紫杉醇、顺铂静脉或腹腔输注，发现腹腔化疗能提高生存率。根据上述结果，美国在进展性卵巢癌治疗中加上了腹腔化疗。
腹腔热化疗的副作用有腹痛、肠管损伤。紫杉醇腹腔输注175mg／m2时，有剂量限制性毒性，但如果60 mg／m2 每周一次，则毒性较低。联合应用顺铂和紫杉醇显示能改善患者生存期。但是否增加毒性，尚有待观察。由于紫杉醇为疏水性，需采用聚氧乙烯蓖麻油作为载体，而这种载体可引起严重过敏反应、异常脂蛋白和外周神经毒性。使用水溶性制剂，例如多西紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，可以克服这些副作用。
腹腔热化疗治疗胆管细胞性肝癌腹腔转移，尚少见诸于文献。最近（Eur Radiol 2016）有报道，区域性（腹腔）化疗比之肝动脉灌注化疗能更有效地带来生存受益。43例进展性肝门部胆管癌中，接受区域性热化疗者中位生存期20.3 月，长于接受肝动脉灌注化疗者（总生存期13.2 月）。我们这位患者取得良好效果，值得欣慰。
我们这例患者的治疗效果尚可能与光动力治疗（PDT）有关。光动力疗法是一种化学、物理学和生物学三种原理的结合。静脉（也可口服）的光敏剂，被癌细胞优先摄取，再用一定波长的激光照射肿瘤部位。在氧存在的条件下，光敏剂被激发，释放氧离子，后者具有细胞毒作用，可将肿瘤细胞杀灭。由于目前所用的激光仅能深入组织内2-5 mm，因此特别适用于治疗胸膜、腹膜表面的微小肿瘤。
在裸鼠腹膜癌模型，有学者比较了应用甲基ALA作为光敏剂，进行PDT，发现减瘤－PDT－降固醇酸（clofibric acid）能明显延长鼠生存期。光敏剂主要积聚内转移瘤内，仅很少量存在腹腔器官内。未发现PDT引起肠管坏死（Asian Pac J Cancer Prev 2016）。
美国一份II期研究22例非小细胞性肺癌伴胸膜转移，手术中联合PDT。手术前24小时静脉注射光福林，2 mg/kg，在手术切除可见的肿瘤后，用630 nm激光照射半胸腔，剂量30 J/cm2。6个月时胸膜转移局部控制率73.3%。 中位总生存期21.7 月。光福林在肿瘤内水平远高于正常组织，浓度比为1.19:22.42 （JCO 2004）。
美国报道100例腹膜癌，包括30例卵巢癌、37例胃肠癌和30 肉瘤，接受腹腔PDT。结果：中位无进展生存期和总生存期分别为2.1 和20.1 月，在胃肠癌分别为1.8月和11.1 月，肉瘤为3.7 和21.9月（Clin Cancer Res 2006）。美国另一份II研究中（Ann Surg Oncol 2001），41例播散性腹膜肿瘤，包括14例胃肠癌、12例卵巢癌和15例肉瘤，接受减瘤术和PDT后，中位生存期21月，中位无复发时间3个月。
腹腔PDT 有可能损伤肠管，因此应控制光剂量。腹腔内大范围光敏剂被激活，可引起全身炎症反应或毛细血管泄漏综合症（capillary leak syndrome）。为了减少腹腔内副作用，有主张，对肠系膜、大肠和小肠，宜用532-nm 绿光照射，剂量2.5 J/cm2，，用平切光纤。也有主张 在630－nm红光照射前，腹腔内充以用生理盐水稀释的脂肪乳剂（0.01%），以增加光线的散射性。630－nm 激光照射腹腔剂量：胃 5.0 J/cm2；横膈、肝、脾7.5 J/cm2；盆腔和腹股沟10 J/cm2；在右侧横膈、腹股沟和盆腔内肿瘤部位，光剂量可达15 J/cm2。
该患者是一位外籍著名科学家。我们为她治疗取得的近期效果而高兴。下一步任务是防止疾病再进展。目前应用细胞免疫，包括DC－CIK 和NK细胞输注，是正确的。进一步观察她的免疫功能，并及时予以调整，对于稳定病情有重要意义。我们不可能“根治”她的疾病，应尽可能让她“与癌共存”。