文/广州复大肿瘤医院总院长徐克成
2016年2月26日,星期五,在北院查房,共查14例患者,其中4例胰腺癌,印象深刻:
第一例,女性,58岁。胰腺体尾部导管性腺癌。去年11月底第一次入院。当时剧烈腰背部疼痛,血液CA19-9 8000u/ml。检查肿瘤3×4厘米,伴有胰周淋巴结转移。给予超声和CT引导下不可逆性电穿孔(纳米刀)消融,术后疼痛明显缓解。此次患者回院复查,一般情况良好。主诉左上腹含糊性隐痛,口服非甾体止痛剂后可缓解。CA19-9降至600u/ml。给予超声引导下对胰周转移淋巴结作无水酒精注射,同时作自然杀伤细胞(NK)输注免疫治疗。
第二例(312),男性,65岁。腰部疼痛1个月,胰腺颈部占位性病变3-5厘米,伴胰周部淋巴结肿大。活检显示:腺癌。今年一月,在超声和CT联合引导下,对胰腺体尾部肿块和胰周淋巴结作经皮纳米刀消融,术后腰痛迅速缓解。一周前回院复查,腰部有轻度疼痛。MR复查显示原先胰腺肿块处活性消失90%。在超声引导下局部给予酒精注射。同时输注NK细胞,做免疫治疗。
第三例(529),男性,61岁,香港居民。胰腺头部肿块3厘米,胆总管受累,引起阻塞性黄疸,血清胆红素65mmol/L。给予在超声和CT双重引导下,经皮纳米刀消融。患者术后第二天下地行走,准备出院回香港医院作内镜下胆总管置管。
第四例(401),女性,62岁。去年11月在国内某大城市医院接受手术治疗,切除胃、十二指肠、胆总管和胰腺头体部。术后接受了化疗。今年2月15日入本院。CT检查:肝内多发性转移,原胰腺头颈部有肿大淋巴结。给予经皮肝动脉HepaSpherin微球介入。近日在CT引导下对肝内主要转移灶作经皮冷冻消融,同时对转移淋巴结注入125碘粒子,准备作NK细胞免疫治疗。
胰腺癌近年来发病率明显上升,是消化系统最常见的第四大肿瘤。迄今,胰腺癌的治疗仍是世界性挑战。对于上述4个病例的治疗,前3例是接受纳米刀消融。3例被诊断出来时,均已有胰腺周围淋巴结和血管受侵,手术切除已不可能进行。对于不能切除性胰腺癌,消融是当前最重要的替代治疗。冷冻和纳米刀是常用的消融手段。2012年美国批准纳米刀用于治疗“软组织肿瘤”后,纳米刀治疗胰腺癌受到了全球关注,这是因为纳米刀能非常清晰地消融所设定的“靶区”,对病变附近的大血管、胃肠壁无明显损伤作用。纳米刀是通过高压短脉冲电流造成细胞膜纳米级穿孔,不冷又不热,不会引起明显炎症。而我们知道,炎症是造成癌症发展、转移的重要因素。相应地,纳米刀对病人全身造成的影响小,因此术后恢复快。
统计美国、欧洲、澳洲数十家大医院的报告,纳米刀治疗的胰腺癌已有3000多例,近期效果均良好。广州复大肿瘤医院从去年7月率先在中国大陆开展纳米刀治疗以来,已有50余例胰腺癌接受了纳米刀消融治疗。初步的随访显示,该技术消融效果确实,不良反应轻,安全。
上述前3例接受的纳米刀治疗,是正确的。当然,远期效果尚有待观察,但近期病情已稳定下来,至少疼痛显著改善。第4例在外地医院接受了手术治疗,这是“正规治疗”,遗憾的是,术后第3个月病变就复发,出现多发性肝转移。何以如此快地出现转移?是手术前已有肝转移未被发现?抑或手术促进了转移?
2007年,有一份来自美国的报道——“揭开癌症'越治越扩散'之谜”,说“以手术、化疗或放射疗法治疗癌症,有时可能导致癌细胞扩散。”“手术促癌”,这方面我手头没有直接证据。记得有人曾在实验性动物模型比较了冷冻和手术后癌症转移,发现手术后转移发生早,也更严重。认为手术后β转化生长因子(TGF-β)水平上升,该因子导致癌细胞扩散。冷冻和纳米刀是局部消融,组织损伤小,而且被消融的癌细胞死亡后释放抗原,后者激发免疫细胞,产生抗肿瘤免疫,可减少转移发生。
当然,我们无意否定手术。迄今,手术切除仍是癌症,尤其早期癌症“根治“的主要手段,但要掌握适应证。上述第4例患者是否确有手术适应证,不敢评论。由于胰腺癌在诊断时常已有转移,因此在评价患者病情、掌握手术指征时,应格外慎重。
26日的查房要解决的主要问题是后续治疗,第1、第2和第3例患者接受了纳米刀消融,但不可能全部消除所有肿瘤,残癌是必然的。我不大主张化疗,这是因为对于胰腺癌,尤其中晚期患者,化疗延长生存期的作用十分有限,至少我们的这些病例是这样。FOLFIRINOX被认为是能改善预后的化疗组合,但能适应这种治疗的病例不多。
中国古代有一本很著名的书《孙子兵法》,书中有一句话“穷寇勿追”很有哲学思维,就是说,对身陷绝境的敌人不要穷追猛打,逼迫过甚,过度猛打不舍,必然自己要付出重大代价,同时会让穷途末路之敌负隅顽抗,甚至狗急跳墙,变得更疯狂。正确的方法是“劝降”,让其“归安”,和平共处,太平无事。
有证据显示,化疗有“反作用”,即不仅不能杀灭癌细胞,反而使癌细胞更疯狂。这已经有大量实验证据。上述第4例患者,手术后用过化疗,是否是其“反作用”促进转移,不敢断言。
建议对这几例患者,主要采取免疫治疗。目前在我院采用的免疫治疗方法中,以CIK-DC(树突状细胞)和NK细胞过继免疫最为实用。
最近,我在World J Gastrointest Pharmacol Ther.2016上看到一篇报道。日本5个单位的作者报告他们应用DC为基础的疫苗治疗胰腺癌的结果。他们用链球菌免疫佐剂OK432处理DC细胞,制成“Vaccell”疫苗,发现能比其他方法处理的DC疫苗更能诱导Th1优势状态和白介素-12产生,引起更强的抗肿瘤效应。在255例不能手术的胰腺癌患者中,他们试验了这种疫苗的效果,发现凡是出现阳性延迟性超敏皮肤反应(DTH)者,生存期明显长于DTH阴性者。作者又将HLAI限制性WT1肽(WT1-II)和HLAI限制性肽(WT1-I)加入DC细胞内,结果显示这种处理的DC疫苗能更有效延长胰腺癌患者生存期。在日本,OK432是最常用来治疗癌症的免疫促进药物,国内有类似药物,例如高聚金葡素,是从金黄色葡萄球菌提取而来。我们将该药舌下含服,目的是舌下淋巴结丰富,吸收后可直接刺激免疫功能。建议给予该药。
自然界里一物降一物。老鼠的天敌是蛇,蚊子的天敌是蝙蝠,蝗虫的天敌是鸟。天人合一。人类对付体内“叛变”的癌细胞,可能也依靠天然的杀敌勇士,即自然杀伤细胞(NK)。
我看到不少文献,显示体外扩增和高度激活的NK细胞在体内外试验中,显示强力抗肿瘤活性。韩国有人给人多形性胶母细胞瘤移植性鼠输注异体人NK细胞,静脉注射或肿瘤内注入,发现可以引起肿瘤细胞凋亡,阻止自发性肺转移(BMC Cancer2015;15:1011)。另一份临床试验显示,异体NK细胞对淋巴瘤和进展性复发性实质性癌肿有效。作者用的NK细胞数最高为每公斤体重3×107(即3000万),连续3次输注。在17例可评价的病人中,8例(47.1%)的疾病趋向稳定。对癌细胞具有杀伤作用的CD8+T细胞增加,T细胞相关性细胞因子上调;相反,对癌细胞不是抑制,而是促进的调节性T细胞、髓源性抑制细胞和TGF-β(transforming growth factor-β)生成减少。作者认为,大量异体NK细胞输注不仅是安全和可行的,而且是维持机体有效免疫反应的重要措施(Cancer Immunol Res.2016)。
因此,对上述4例胰腺癌患者,建议给予细胞过继免疫治疗。同时,建议采用中药调整脾胃功能,也有助提高免疫。对第4例患者,几天前,我曾给予8味中药,包括丹参、黄芪、枸杞、山楂、陈皮、厚扑等,病人服后,原先上腹胀痛明显缓解,进食改善。
专家简介
徐克成教授、主任医师、博士生导师,广州复大肿瘤医院总院长,国际冷冻治疗学会前主席,国家"白求恩奖章"获得者,中国“时代楷模”,广东省生命之光癌症康复协会主席,第五届中国道德模范提名奖获得者。