文/广州复大肿瘤医院总院长 徐克成
刚刚过去的在美国波士顿召开的世界介入肿瘤学大会上，来自休斯敦MD安特森癌症中心一位专家做了一篇精彩报告，题目是"细菌治疗癌症"，首先放出一张William B Coley照片，上写着"免疫治疗之父"。
William B Coley（中）
肿瘤免疫治疗，从来没有像今天，受到那样的重视和热捧。其实，免疫治疗不是新课题。早在几千年以前，人们就发现细菌、真菌、病毒和原虫感染后肿瘤可退缩，这种现象实际上就是原始的肿瘤免疫治疗。Coley在100多年前对这种天然现象进行研究，开发了一种杀癌性细菌疫苗，引起 肿瘤快速退缩。
Coley是纽约斯隆凯特琳纪念医院外科医生。他对常规治疗失去信心，期望有一种自然疗法，通过强化免疫系统，改善癌症患者病情，甚至治愈癌症。
1891年Coley痛失一个病人。一名17岁的年轻女性右手受伤，发生持续性炎症和疼痛，进一步检查，发现患有骨肉瘤。给予了右下臂截肢。尽管没有转移的表现，但病人在术后2.5个月死亡。这震撼了Coley，他研究了以前住院病例记录，偶然发现一左颊部蛋大肉瘤患者，曾接受2次手术，术后复发，长至4.5英寸大小，在左耳下，状如葡萄。伤口不愈合形成溃疡，给予皮片移植，但不成功。患者被认为无希望生存。最后一次手术仅部分去除肿瘤，术后伤口严重感染，发生丹毒（化脓性链球菌感染），病人出现高热。感染无法控制。但惊奇的是，每次发热发作后，溃疡就改善，肿瘤缩小，最后完全消失。病人最后完全痊愈。4.5个月后病人出院，留下手术疤痕，但无癌肿痕迹，7年后仍然健康。
Coley 考虑感染是引起该病例痊愈的原因。随后，他用细菌感染这一方法治疗了10例肿瘤患者。
但细菌感染疗法有风险。 因此，Coley用2种灭活细菌即化脓性链球菌和沙雷灵杆菌制成疫苗。实验研究发现后一种细菌能增加前一种细菌的毒性。这种疫苗引起感染症状如炎症、发热和寒颤，但无急性感染发生。这就是所谓"Coley毒素"。他用这种疫苗治疗的第一个病例是一长期卧床不起的男性肉瘤患者，病变累及腹壁、盆腔和膀胱。治疗后病变完全退缩，以后一直健康，26年后死于心脏病发作。
一些最晚期癌症病人长期生存下来了，他们竟忘记了自己是癌症患者。Coley在亲自治疗的数百名病人实践中，发现病人生存的关键也是前提是模拟天然急性感染，发热是必需的。初1-2个月内，疫苗一般每天或隔天注射一次。为避免发生对疫苗的免疫耐受，疫苗剂量应根据病人的反应逐步增加。疫苗可直接注入原发性肿瘤或转移灶内。每周注射1次，连续6个月，以预防肿瘤复发。
Coley在医院骨科工作，1915年成为科主任，因此他治疗的疾病多数为肉瘤。但是这不意味着Coley疫苗只对肉瘤有效。后来这种疫苗广泛用于治疗各种癌肿、淋巴瘤、黑色素瘤和骨髓瘤。 他和其他学者总结了896例患者的资料，所有病例的癌症均得到病理证实，不能手术治疗。接受Coley疫苗治疗后，5年生存率34%-73%，类似于未手术的肉瘤患者疫苗治疗后的成绩（13%-79%）。
1999年，有人做了有一份回顾性研究， 评价了Coley疫苗治疗的患者10年生存率。128例癌症患者接受Coley免疫治疗，与应用现代常规治疗的1675例匹配的患者进行对比，发现Coley免疫疗法治疗患者中位生存期8.9 年，而 常规治疗的病例仅7年，肉瘤患者生存10年以上者分别为50%和38%，卵巢癌和肾癌接受Coley免疫治疗生存10年以上者也远比常规治疗者多。
上世纪30年代年Coley尚健在时， 美国医学会表示支持Coley疫苗，同意作为新的非处方药， "作为保守性或根治性手术后预防性治疗"，或用于"不能手术的肿瘤患者"。那期间的某些教科书也推荐使用Coley疫苗。例如1931年出版的《现代外科》（Modern Surgery）主张"任何部位肉瘤切除后，应给予Coley液注射"；《现代手术外科》（Modern Operative Surgery）也明确主张，肉瘤治疗"截肢后，应预防性注射Coley液，剂量应足够引起明显的发热反应"。
但Coley 的事业没有能继续。 1936年Coley逝世，那时放射治疗成为被确认的疗法，化疗也迅速被临床接受。这些疗法比之Coley疗法更易成为标准治疗，也更易成为企业化生产。 尽管接受现代常规治疗的病人并不比Coley治疗的病人有更好的结局，化放疗带来的巨大经济利益终于夭折了这一简单而便宜的疫苗研究和发展。
写上述文字时，我的内心并不舒服。面对一些蒙受"治疗"带来痛苦的病人时，我常常想起Coley和他的简单的疫苗，也常想起王振义院士的一句话。这位发明治疗早幼粒细胞白血病诱导分化疗法的专家，曾在我面前，叹着气说"我不甘心"。因为他总想研究出"让大多数癌症病人都看得起的，痛苦小的简单治疗"。
回顾免疫治疗的过去和现在，William Coley，这位"肿瘤免疫疗法之父"，给我们太多启示了。